לאחר חשיפתו של הקרדו הדרומי עלתה שאלת תקופת בנייתו. מצד אחד, בניית רחובות עמודים מאפיינת את הרומאים, ולכן סביר היה להניח שהקרדו נבנה למלוא אורכו כבר בזמן איליה קפיטולינה. אולם ממצאי החפירות של אביגד סתרו תארוך זה והעידו כי החלק הדרומי של הקרדו נבנה רק בתקופה הביזנטית: במערכת הניקוז נמצאו חרסים ומטבעות ביזנטיים, מתחת לריצוף נמצאו חרסים ביזנטיים, אמות המידה שבהן השתמשו לבניית הקרדו הן אמות מידה ביזנטיות ולא רומיות (מידות הקרדו מבוטאות במספרים שלמים באמת המידה הביזנטית ולא בזו הרומית) וסגנון הבנייה, שאינו מקפיד על הפרטים ועל גימור מושלם, מאפיין יותר את הביזנטים מאשר את הרומים.
נחמן אביגד מייחס את בניית הקרדו הדרומי ליוסטיניאנוס, בונה כנסיית הניאה, בהתבסס על חרסים דומים שנמצאו בחפירות הניאה. על פי דעתו, הקרדו הדרומי נבנה כחלק מבניית הניאה כדי לשמש כמסלול לתהלוכות דתיות מכנסיית הקבר אל הניאה. ביסוס לדעה זו ניתן לראות במפת מידבא – שבה הקרדו מוצג כמתחבר ישירות לשתי כנסיות אלו. חיזוק לכך שהקרדו הדרומי לא נבנה עם הקרדו הצפוני ניתן לראות בהטיה של הקרדו הדרומי בזווית קלה ביחס לצפוני.
יורם צפריר, שחקר את ירושלים בתקופה הביזנטית, סבור שהקרדו למלוא אורכו (כולל החלק הדרומי) נבנה כבר בתקופה הרומית אך שופץ בתקופה הביזנטית. לדעתו של צפריר, יוסטיניאנוס יישר את הקרדו הדרומי, שהיה במקור במפלס גבוה יותר, על גבי פסגת הגבעה. הנמכת מפלס זו, שמוכרת גם מבית שאן הביזנטית, העלימה את שרידי הקרדו הרומי שפורק ונחצב. לדעתו של צפריר, יישור המפלס נעשה כדי להוביל את אבני הבנייה הגדולות והכבדות, ששימשו כעמודים בכנסיית הניאה, וכדי ליצור את מסלול התהלוכות בין כנסיית הקבר לבין כנסיית הניאה, תוך התאמת מפלס הרחוב למפלס הניאה.
לדעתו של צפריר, החציבה בסלע בצידו המערבי של הקרדו היא עדות להנמכת המפלס. חיזוק להשערה של צפריר, בדבר יישור מפלס רחוב הקרדו הדרומי, נמצא בחפירות שנערכו במתחם החורבה. בחפירות אלו התגלה קטע של רחוב הדומה בריצופו לקרדו הדרומי ואשר נחצב משני צידיו לתוך הסלע. על פי השערת אורן גוטפלד, שחפר במקום, הרחוב שהתגלה בחורבה התפצל מזרחה מרחוב הקרדו הדרומי. ההפרש בין גובה פני הסלע הטבעי בחפירות החורבה לבין מפלס הקרדו מרמז שבחלק זה נחצב גם הקרדו משני צידיו בסלע.
הקרדו המשיך להתקיים בירושלים גם אחרי התקופה הביזנטית, אך הלך והוצר בעקבות תוספות בנייה והגדלה של חנויות אל תוך שטחו הרחב.
