ארץ ישראל נשלטה תחילה בידי בית תַלְמַי, שמרכזו היה במצרים. בית סֶלֶווּקוֹס, שמרכזו היה בסוריה, ניסה שוב ושוב לכבוש את הארץ מידי בית תלמי במה שנודע בשם "המלחמות הסוריות". בשנים אלו הפכה ארץ ישראל לזירת מאבק בין הממלכות היריבות בגלל חשיבותה האסטרטגית. בשנת 200 לפנה"ס הצליח אנטיוכוס השלישי לנצח במלחמה הסורית החמישית, שנערכה בסמוך לפניאס (בניאס בימינו), ולהעביר את ארץ ישראל לשלטון הסֶלֶווּקִי לאחר כמאה שנות שלטון תלמי.
מבחינות רבות היה השלטון היווני על יוּדֶיאָה (שמה היווני של יהודה, שהחליף את השם יהוד מהתקופה הפרסית) המשכו של השלטון הפרסי. האוטונומיה היהודית המשיכה להתקיים על פי חוקי התורה. בראשה עמד הכהן הגדול, שייצג את העם כלפי השלטון, ולצידו מועצת זקנים, שהורכבה מנציגי המשפחות החשובות בעם. בית המקדש ועבודת הקורבנות המשיכו לעמוד במרכז חיי האומה היהודית. מצב זה נמשך גם לאחר מעברה של יהודה לשליטת בית סלווקוס, כפי שמעיד כתב הזכויות שהעניק אנטיוכוס השלישי ליהודים. עדות נוספת לאוטונומיה של יהודה בתקופה ההלניסטית אפשר לראות במטבעות שעליהן הכתובת 'יהודה' בכתב עברי קדום, ובטביעות על קנקנים, הנושאות את השם 'יהוד' בתוספת האות טי"ת בכתב עברי קדום. על חלק מהקנקנים שנמצאו בירושלים נוסף גם השם 'ירושלם'.
עם זאת מפגש התרבויות היהודית וההלניסטית עורר מתח – בעיקר בקרב היהודים. התרבות ההֶלֶנִיסְטִית היא המיזוג שנוצר בין התרבות היוונית, ההֶלֶנִית, לבין תרבויות המזרח בעקבות כיבוש האימפריה הפרסית על ידי אלכסנדר מוקדון, כאשר כל תרבות קלטה לתוכה מרכיבים מהתרבות האחרת. התרבות ההלניסטית התפשטה במהירות בכל המזרח והשפיעה עליו במשך תקופות ארוכות – לפחות עד תום התקופה הביזנטית.
התרבות ההלניסטית התפשטה בעיקר בערים במזרח, שחלק מהן הפכו לפּוֹלִיס (עיר-מדינה יוונית). בערים אלו הוקמו מוסדות שהפיצו וביטאו את התרבות היוונית ובראשם גִימְנַסְיוֹן, שבו נערכו אימונים גופניים שביטאו את הערצת הגוף האנושי, ולעתים כללו לימודים בתחומי המוזיקה, החשבון, הספרות ואומנות הנאום, ואֶפֶבְּיוֹן, שנועד להכשרת מתבגרים להיות אזרחים בפוליס. למרות שאזרחי הפוליס במזרח זכו להטבות בתחום הכלכלי, הם לא היו בעלי חירות כמו אזרחי הפוליס ביוון אלא היו כפופים לסמכותו של המלך. אנשי המעמדות הגבוהים בערי המזרח אימצו שמות יווניים, השתדלו לדבר יוונית והשתתפו בפעילויות התרבותיות היווניות האופייניות. מבנים רבים בערים, בתים פרטיים ומבני ציבור, נבנו בסגנון יווני-הלניסטי.
מבחינה דתית, התרבות ההלניסטית מיזגה את הדת היוונית עם דתות המזרח. אלים רבים של דתות המזרח זוהו עם אלים יווניים. כיוון שרוב דתות המזרח, כמו גם הדת היוונית, הן דתות פוליתאיסטיות (דתות מרובות אלים) – החיבור בין האלים של הדתות השונות היה קל, באופן יחסי, ונעשה על פי תחומי האחריות של כל אל. בנוסף, בדתות הפוליתאיסטיות הייתה נפוצה, בדרך כלל, תפיסה שלכל אל תחום סמכות גיאוגרפי משלו – דבר שהקל על מיזוג הדתות. המקדשים ההלניסטיים במזרח נבנו בסגנון ששילב את הסגנון המקומי עם הסגנון היווני. שילוב זה בא לידי ביטוי גם בפולחן במקדשים אלה. מנקודת מבטה של התרבות ההלניסטית, הסובלנית, היהדות הייתה אחת מדתות המזרח. אמנם ליהודים אל אחד ויחיד – אבל דבר זה לא הפריע לתרבות המכירה באלים שונים. בהתאם לכך, זכתה היהדות להכרה ולכבוד מצד השליטים היוונים השונים. אמנם התרבות ההלניסטית שהעריצה את שלמות הגוף האנושי התנגדה למנהג ברית המילה, אולם מתוך כבוד למנהגי היהדות התירו השליטים ההלניסטיים ליהודים להמשיך במנהג זה. מנהגים נוספים של היהדות – הימנעות מעבודה בשבתות ובימים טובים והימנעות מנישואי תערובת – התקבלו בהסתייגות מצד התרבות ההלניסטית.
מנקודת מבטה של היהדות עוררה התרבות ההלניסטית התנגדות רבה. תפיסת ריבוי האלים נוגד את התפיסה היהודית המונותאיסטית – אל אחד ויחיד השולט בכל תחום ובכל מקום; הערצת הגוף האנושי, כפי שבאה לידי ביטוי בהצגת הגוף האנושי בעירום ביצירות אומנות הלניסטיות, נוגד את התפיסה היהודית הרואה חשיבות בפעילות הרוחנית של האדם; והרעיון של סממנים תרבותיים, המשותפים לעמים רבים, נוגד את התפיסה הבדלנית היהודית. היהודים אף ראו בחלק מפעילויות התרבות ההלניסטית, שכלל היבטים פולחניים כמו הצבת פסלים במתקני התרבות, משום עבודת אלילים.
התרבות ההלניסטית חדרה גם לארץ ישראל. ערים רבות עם מאפיינים הלניסטיים נוסדו בעיקר במישור החוף ובעבר הירדן, בדרך כלל במקומן של ערים קדומות. האוכלוסייה בערים אלו הייתה נוכרית (אוכלוסייה לא יהודית) וכללה גם חיילים הלניסטים משוחררים שבחרו להמשיך את חייהם בארץ. בערים אלה היו מתקני תרבות הלניסטיים, נערך פולחן לאלים ההלניסטיים ובחלקן אף חוברה יצירה רוחנית הלניסטית – ספרות ופילוסופיה.
התרבות ההלניסטית חדרה גם לשכבות הגבוהות של החברה היהודית בתהליך המכונה "התייוונות", שבו אימצו שכבות אלה, ובהן גם הכוהנים, סממנים חיצוניים של התרבות ההלניסטית, כמו השימוש בשפה היוונית, אימוץ שמות יווניים, לבוש יווני ובנייה בסגנון הלניסטי. למרות המתחים בין היהדות לתרבות ההלניסטית, כל עוד לא הופיע גורם שהפר את שיווי המשקל, לא ידוע על ביטויים של מתחים אלו בפועל ביהודה או בירושלים, והחיים התקיימו במשותף עד לימי המלך הסלווקי אנטיוכוס הרביעי אֶפִּיפַנֶס. נראה שבשנים אלה לא התרחשו שינויים משמעותיים במראה העיר ירושלים.
